Гипнотики: достижения современной психофармакологии

Под термином «расстройства сна» – «инсомния» принято понимать нарушение количества, качества или времени сна (МКБ – 10), что, в свою очередь, может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти, состояниям тревожности, то есть к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инсомния принадлежит к наиболее распространенным симптомам (по частоте встречаемости ее можно сравнить с гипертермией). Так, почти каждый человек (90%) хотя бы раз в жизни страдал этим расстройством, а ежегодно недостаток сна испытывают не менее 1/3 взрослого населения. Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60% жалуются на трудности засыпания, примерно 20% – трудности пробуждения и остальные – на те и другие расстройства. При психогенно обусловленных невротических психических расстройствах частота встречаемости инсомнии достигает 80%.

Учитывая чрезвычайную значимость для человека «беспроблемного сна», довольно высокий уровень неудовлетворения сном в популяции, а также отчетливую терапевтическую эффективность гипнотиков, становится понятным, почему эти препараты в настоящее время являются наиболее часто применяемыми препаратами. Показания для применения гипнотиков чрезвычайно широки. Они включают эпизодическую инсомнию (длительностью до одной недели), возникающую вследствие повышенной чувствительности к внешним раздражителям (шуму, свету и т.д.), стрессов обыденной жизни (как эмоционально негативных, так и позитивных), чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание, неправильного применения медикаментозных препаратов (например, психостимуляторов), особого режима работы (десинхронозоз при сменной работе). Гипнотики показаны при кратковременной инсомнии (длительностью от одной до трех недель), которая возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом. Назначают гипнотики и при хронической инсомнии (длительностью более трех недель), которая наблюдается не только как первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в структуру психической или соматитческой патологии.

Проблема фармакотерапии расстройств сна гипнотиками в современном ее представлении распадается на две самостоятельные задачи.

Первая из них – выбор препарата, вызывающего сон и по своему гипнотическому эффекту приближающегося к так называемому идеальному гипнотику, требования к которому сформулированы Prinquey N. в 1993 году. Такой препарат должен: способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе; не иметь преимуществ при увеличении дозы (для избежания наращивания дозы самими пациентами); снижать число ночных пробуждений.

Вторая задача намного шире и касается не количественных оценок, а качественных показателей, характеризующих влияние гипнотика на организм человека в целом, поиска препаратов, вызывающих сон, но в меньшей степени вмешивающихся в его сложноорганизованную структуру; препаратов, восстанавливающих присущие организму собственные автоколебательные процессы, не влияющих на привычки обыденной жизни, дневное самочувствие и функционирование, т.е. не снижающих качество жизни.

В настоящее время уже можно констатировать появление на фармацевтическом рынке трех поколений гипнотиков.

К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные препараты, пропандиол, хлоралгидрат. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение небензодиазепиновых гипнотиков включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон) и производное имидазопиридина – (золпидем). Причем к современным гипнотикам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке, относятся как зарубежные препараты, так и отечественные (Релаксон).

Основные различия представленных поколений гипнотиков скачать mp3 гипноз бесплатно проявляются при анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров оценки их эффекта, переносимости и безопасности, рассмотрение которого отражает прогресс фармакологии и психофармакотерапии к синтезу и использованию наиболее эффективных и безопасных препаратов.

Открытия в области молекулярной биологии позволили расширить наше представление о фундаментальных механизмах гипнотического эффекта. Основным биологическим субстратом действия гипнотических препаратов является рецепторный ГАМК–бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный комплекс, размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном, как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определена локализация и функция его основных подтипов – w1, w2 и w5. Подтип w1(BZ) расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной области и ответственен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы w2 и w5 локализуются главным образом в спинном мозге и периферических тканях и связаны с возникновением множества других эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК–бензодиазепинового–хлорного комплекса. Причем нарастание избирательности действия соответствует увеличению безопасности и переносимости их применения. Наименьшей селективностью характеризуются гипнотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Например, барбитураты, влияя на хлорный канал, вызывают недифференцированный процесс торможения, который можно сравнить с недифференцированным воздействием шоковых методов терапии психотических состояний, и вызывают «вынужденный» сон, близкий по своим характеристикам к наркотическому. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов, что увеличивает аффинитет ГАМК к ГАМК–рецептору и в результате также приводит к увеличению числа открытых хлорных каналов. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности, Их биологическим «субстратом» действия являются подтипы w1 и w2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением «чистого» гипнотического эффекта.

Фармакодинамические отличия гипнотиков трех поколений касаются различий в очередности появления их фармакологических эффектов при наращивании дозировок. Так, барбитураты характеризуются одновременным появлением разнообразных эффектов (гипнотического, антиконвульсивного, миорелаксирующего, анксиолитического, амнестического) при достаточно низких дозировках. Бензодиазепины, в отличие от препаратов первого поколения, относятся к препаратам с более отчетливо выраженными дозозависимыми эффектами: гипнотическое действие препарата возникает вслед за анксиолитическим при наращивании дозировок препаратов. Характерной особенностью гипнотиков третьего поколения является появление сначала гипно–седативного действия, а уже в последующем при увеличении дозировок препаратов – транквилизирующего и остальных эффектов.

Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими их основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Общим положением в этом отношении, приближающим гипнотик к «идеальному», является необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение терапевтического действия длительностью «нормального» сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизации (коньюгация) и др. Высокой скоростью всасывания отличаются ряд препаратов как второго, так и третьего поколения – золпидем, зопиклон, флунитразепам, триазолам, флуразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют принимать даже лежа в постели. Аккумуляция гипнотика и последующая его способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяется прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная аккумуляция препарата. Таким образом, наблюдается наименьшая возможность появления дневной сонливости и снижения работоспособности. Период полувыведения препаратов третьего поколения является наиболее коротким (например, золпидема – 2,5 часа, зопиклона – 5 часов), тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуются длительным периодом полувыведения (например – флуразепам – 80 часов, нитразепам – 28 часов, флунитразепам – 19 часов, эстазолам – 17 часов).

Различия гипнотиков трех поколений по количественным параметрам оценки их действия заключаются в выраженности их влияния на: длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений. Эту оценку обычно проводят при помощи квантифицированных методов оценки (например, оценочной шкалы Шпигеля). Одним из количественных показателей оценки действия гипнотиков является оценка эффективности сна, которая определяется, как частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели. При этом чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате применения гипнотика (когда продолжительность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие.